Хронические гепатиты классификация

Хронические гепатиты классификация

Хронический гепатит — клинико-морфологический синдром, который вызывается различными причинами и характеризуется определенной степенью некроза гепатоцитов и воспаления. Согласно Международной классификации болезней, термином «Хронический гепатит» (ХГ) обозначают такие диффузные воспалительные заболевания печени, при которых клинико-лабораторные и морфологические изменения сохраняются 6 и более месяцев [2, 6, 8, 9].

Хронические гепатиты по своей природе разнородны. Одну группу составляют вторичные реактивные гепатиты, возникающие на фоне хронических заболеваний желудка, кишечника и желчевыводящих путей. Они протекают с преимущественной воспалительной реакцией не паренхимы, а мезенхимы печени. К вторичным относятся и очаговые гепатиты, в частности, связанные с развитием гранулематозного процесса в печени при некоторых инфекциях и инвазиях. Эти гепатиты отдельного лечения не требуют, их динамика определяется характеристикой основного заболевания.

Особого внимания требует другая группа хронических диффузных гепатитов с развитием воспалительных изменений в паренхиме печени, протекающих как самостоятельные заболевания и соответственно требующие дифференцированной терапии. Они, собственно, и рассматриваются как хронические гепатиты [9]. Они могут быть как инфекционной, так и неинфекционной природы.

К группе ХГ неинфекционной природы относятся аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит, болезнь Вильсона-Коновалова, алкогольные и лекарственные поражения печени, желтуха беременных, токсический гепатит у наркоманов и другие. Однако основной причиной формирования хронических гепатитов являются вирусные инфекции, вызываемые гепатотропными вирусами В, С, D. Не исключается возможность хронизации процесса и при острых вирусных гепатитах F и G (табл. 8.1. [показать] ).

Имеются сведения о развитии хронического гепатита под воздействием нового гепатотропного вируса — ТТV (Transfusion Transmitted Virus)[5]. Открытие сывороточных и тканевых маркеров HBV, HCV, HDV подтвердило неразрывную прямую связь острых вирусных гепатитов (ОВГ) с ХГ и циррозом-раком.

С 1968 г. в клинической практике используется классификация ХГ, в основу которой положен морфологический принцип (Гавана, 1968) [2, 6]. Эта классификация представлена следующими вариантами ХГ.

  1. Хронический персистирующий гепатит (ХПГ). Его морфологические критерии: воспалительная клеточная инфильтрация, локализованная главным образом в портальных трактах; расширение портальных трактов; сохранение дольковой структуры печени.
  2. Хронический активный гепатит (ХАГ). При ХАГ выражена лимфогистиоцитарная инфильтрация со значительным числом плазматических клеток и эозинофилов в портальных полях с распространением воспалительных инфильтратов в паренхиму, нарушением целостности пограничной пластинки и ступенчатыми некрозами гепатоцитов. Фиброзные тяжи и воcпалительные инфильтраты, проникающие из портальных полей в дольки, нарушают архитектонику печени. Изменения паренхимы полиморфны, преобладает баллонная дистрофия. Помимо ступенчатых некрозов, выделяются мостовидные и мультилобулярные некрозы. Появление узловой регенерации свидетельствует о формировании цирроза печени.
  3. Хронический лобулярный гепатит (ХЛГ). Характеризуется мелкими единичными некрозами и внутридольковыми инфильтратами, локализующимися преимущественно в средних отделах долек при интактных или умеренно измененных портальных трактах с сохраненной пограничной пластинкой.

Морфологическая классификация хронических гепатитов в свое время была целенаправленно разработана для отграничения больных с признаками ХАГ аутоимунной природы от больных с ХПГ разного происхождения. Такое разграничение было принципиально важным для установления показаний к назначению глюкокортикостероидов. Морфологические критерии классификации были распространены на все группы больных ХГ, в том числе и вирусными.

В последние годы настоятельную необходимость пересмотра классификации ХГ поддержали Всемирная ассоциация по изучению печени (1989), Европейский и Всемирный конгрессы гастроэнтерологов (1988, 1994). Были приняты рекомендации отказа от традиционных, чисто морфологических формулировок диагноза — ХАГ, ХПГ, как не характеризующих, не обосновывающих терапевтическую тактику врача.

Новая классификация ХГ, предложенная на Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии в 1994 г. в г. Лос-Анжелесе, в отличие от предыдущих классификаций требует по возможности указания в диагнозе этиологического фактора [6, 12, 13]. Выявление этиологических факторов развития ХГ имеет важное практическое значение, так как ими определяются прогноз и тактика лечения больных. Наряду с этим рекомендуется отмечать и степень активности патологического процесса, которая устанавливается на основании клинических проявлений, лабораторных данных и выраженности морфологических изменений по результатам гистологического исследования биоптатов печени.

Морфологический контроль за биоптатами сохраняет свое значение в целях дополнительной характеристики патологических изменений, развивающихся в печени, оценки интенсивности фиброзирования, формирования цирроза, угрозы малигнизации.

Вирусная этиология ХГ признается всеми исследователями, значение медикаментов и алкоголя в развитии ХГ подвергается сомнению, а некоторые авторы отрицают их роль, основываясь на неясности возможных механизмов хронизации процесса в печени [1, 3, 5, 8, 10, 11, 15]. В соответствии с решением Всемирного конгресса гастроэнтерологов (Лос-Анжелес, 1994) предлагается выделять следующие ХГ:

  • хронический гепатит В;
  • хронический гепатит С;
  • хронический гепатит D;
  • хронический вирусный гепатит неизвестного типа;
  • аутоиммунный гепатит;
  • хронический медикаментозный гепатит;
  • криптогенный (идиоматический) хронический гепатит.

Ряд других заболеваний печени может иметь клинические и гистологические черты ХГ:

  • первичный билиарный цирроз;
  • болезнь Вильсона-Коновалова;
  • первичный склерозирующий холангит;
  • альфа-1-антитрипсиновая недостаточность печени.
  • Включение этих заболеваний печени в данную группу связано с тем, что они протекают хронически, а морфологическая картина имеет много общего с аутоиммунным и хроническим вирусным гепатитами.

    При подозрении на наличие у больного хронического гепатита у врача всегда возникает ряд проблем, наиболее важными из которых являются следующие:

    • установление этиологического фактора;
    • уточнение клинико-морфологической формы болезни;
    • выявление осложнений и сопутствующих заболеваний;
    • подбор адекватной терапии.
    • Алгоритм диагностического поиска ХГ приведен на рис. 8.1.

      Патологию печени необходимо прежде всего заподозрить при жалобах больного на немотивированные:

      • общую слабость, быструю утомляемость, снижение работоспособности (астеновегетативный синдром);
      • тошноту, чувство горечи и сухости во рту, снижение аппетита, неустойчивый стул, вздутие живота, похудание (диспептический синдром);
      • тупую боль в правом верхнем квадранте живота и в подложечной области, возникающую после еды, физической нагрузки и переохлаждения (абдоминальный болевой синдром);
      • длительную или перемежающуюся боль в суставах без их деформаций и ограничений объема движений (суставной синдром);
      • периодическую или длительную лихорадку неясного генеза (лихорадочный синдром);
      • кровотечения из носа, десен, подкожные кровоизлияния, меноррагии (геморрагический синдром);
      • зуд кожи, потемнение мочи, осветление кала, стойкую или перемежающуюся желтуху, дерматит (кожно-желтушный синдром).
      • При объективном обследовании обращают внимание на желтушность склер и кожи, отмечают следы расчесов, ксантелазмы, ксантомы, петехии и экхимозы, «печеночные» ладони, телеангиэктазии. Наличие гепатомегалии, пальпаторная болезненность печени и спленомегалия являются важными симптомами ХГ. Все это в целях диагностики требует комплексного обследования: лабораторных биохимических и иммунологических тестов для оценки функционального состояния печени; для этиологической расшифровки заболевания и установления фазы вирусной инфекции — выявление серологических маркеров вирусов гепатитов; УЗИ с чрезкожной биопсией печени, с последующим гистологическим исследованием пунктата для уточнения диагноза и определения степени активности иммуно-воспалительного процесса, а также стадии развития заболевания.

        ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ

        Клинические проявления хронического вирусного гепатита (ХВГ) в типичных случаях слабо выражены, малоспецифичны и вследствие этого нередко остаются не замеченными клиницистами. Часты случаи прогрессирования гепатита вплоть до цирроза, когда не наблюдается никаких признаков заболевания печени.

        Характерными и наиболее частыми симптомами ХВГ оказываются недомогание и повышенная утомляемость, которые носят интермиттирующий характер и, как правило, усиливаются к концу дня. Отмечается увеличение печени. Реже встречаются такие симптомы, как тошнота, боли в животе, мышцах или суставах. Другие типичные симптомы заболевания печени, такие как желтуха, потемнение мочи, зуд, плохой аппетит, уменьшение массы тела, телеангиэктазия и спленомегалия встречаются значительно реже, за исключением аутоиммунного гепатита, тяжелого варианта течения ХВГ или цирроза печени.

        Диагноз вирусного гепатита в современных клинических условиях без уточнения его этиологии неправомерен. В последние годы задача этиологической диагностики усложнилась в связи с дополнительным выделением вирусных гепатитов F, G, ТТV. Кроме этого, строго типоспецифический характер иммунитета определяет возможность сочетанных и дополнительных заражений другими вирусами с развитием микст-гепатитов. С наибольшей частотой регистрируются сывороточные микст-гепатиты HBV/HDV, HBV/HCV, HCV/GВV-С, возможен и HBV/HDV/HCV гепатит и другие.

        При установлении микст-гепатита важно оценить фазу развития каждой инфекции, установить острое или хроническое ее течение и таким образом разграничить ко- и суперинфекцию. Ко-инфекция соответствует сочетанному заражению обоими вирусами, суперинфекция — наслоению новой инфекции. В последнем случае в соответствии с принятыми статистическими формами ранее развившийся хронический гепатит рассматривается как сопутствующее заболевание.

        Важное значение в диагностике вирусных гепатитов имеет определение манифестности инфекционного процесса (табл. 8.2 [показать] ).

        Клинически манифестные формы диагностируются на основании выявления у больных симптомов, характерных для вирусных гепатитов, и лабораторных данных.

        Субклинические формы устанавливаются при полном отсутствии клинических проявлений болезни, в том числе гепатомегалии. Основанием для диагноза служит выявление специфических маркеров вирусов в сочетании с повышенным содержанием печеночноспецифических и индикаторных ферментов, прежде всего АлАТ, а также характерными, обычно нерезко выраженными, патоморфологическимн изменениями в печени.

        Инаппаратная форма (вирусоносительство) устанавливается путем выявления специфических маркеров возбудителей при полном отсутствии не только клинических, но и биохимических (нормальные показатели АлАТ) признаков развития инфекционного процесса. Истинное, так называемое «здоровое», вирусоносительство всегда непродолжительно, транзиторно. Длительное носительство вирусов — более 6 мес, по существу, соответствует развитию хронического гепатита соответствующей этиологии.

        Наряду с этим в зависимости от преобладающего патологического механизма определяют развитие желтушной или безжелтушной формы вирусных гепатитов. Природа желтухи при гепатитах неоднородна, она может быть обусловлена цитолизом гепатоцитов либо присоединением холестаза.

        Оценка течения инфекционного процесса при вирусных гепатитах является важнейшим критерием, определяющим прогноз заболевания. Разграничивают острое (циклическое или прогредиентное) течение и хроническое. Острое циклическое — представляет оптимальный вариант течения инфекции с быстрым, в пределах 1-1,5 мес, прекращением репликации вируса, его элиминацией и полной санацией организма. Этот вариант характеризует благоприятный исход и выздоровление.

        Острое прогредиентное течение прогностически менее благоприятно. Фаза активной репликации вируса сохраняется в течение 1,5-3 мес.; У определенной части больных происходит трансформация острого гепатита в хронический.

        Установление прогредиентного течения инфекционного процесса при сывороточных гепатитах требует обязательного контроля за специфическими маркерами возбудителей, причем теми из них, которые характеризуют репликативную активность вируса — вирусной ДНК (РНК), антигенными маркерами. Контроль за неспецифическими показателями, характеризующими функциональное состояние печени, в частности АлАТ, сам по себе для этой цели недостаточен. Динамика этих показателей позволяет оценить ход репаративных процессов в печени, их завершенность или незавершенность, но не характеризует течение инфекционного процесса.

        Хроническое течение устанавливается при продолжении инфекционного процесса с отсутствием санации организма на протяжении 6 мес и больше.

        Хронический гепатит В

        Во всем мире насчитывается более 300 млн лиц, хронически инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ). Согласно данным мировой статистики, HBV-инфекция, прежде всего за счет хронических форм, входит в первые 10 причин смертности населения.

        Хронический гепатит В чаще всего развивается у больных с прогредиентным течением острого гепатита В, сочетающегося с дискордантно высокой репликaтивной активностью HBV, и реже с первичной хронизацией HBV-инфекцин [9] (рис. 8.2.).

        При хроническом гепатите В следует выделять два варианта — с высокой и низкой репликативной активностью вируса. Наличие НВеАg в крови спустя б мес и дольше от начала болезни подтверждает развитие хронического гепатита В с высокой репликативной активностью (НВеАg-позитивный хронический ГВ). Наличие репликации оказывает решающее влияние на выбор тактики лечения. Наступление к этому времени сероконверсии с прекращением свободной циркуляции НВеАg и появлением анти-НВе при сохранении НВs-антигенемии характеризует развитие хронического гепатита В с низкой репликативной активностью (НВеАg-негативный хронический ГВ).

        Согласно принятой классификации, при последнем варианте предусмотрено дополнительное его разграничение в зависимости от уровня АлАТ. Нормальные или близкие к норме показатели АлАТ соответствуют персистирующему течению HBV-инфекнии с интеграцией вируса с геномом гепатоцита без активного иммунного цитолиза (интегративный тип хронического гепатита В). Сохранение высокого уровня АлАТ при отсутствии признаков активной HBV-инфекции требует исключения присоединения других вирусов гепатотроппого действия (интегративный микст-гепатит В+С, В+D, В+A и др.). Цитолиз гепатоцитов с повышением активности АлАТ может быть обусловлен отягощением преморбидного фона, развитием HBV-инфекцни у алкоголиков, наркоманов, ВИЧ-инфицированных, повторными приемами некоторых лекарственных средств и др. Критерии разграничения репликативного и ннтегративного типов хронического гепатита В приведены в табл. 8.3 [показать] .

        Данные критерии большей частью позволяют разграничить репликативный и интегративный варианты хронического гепатита В. Однако классификационные критерии не всегда бывают абсолютными и требуют уточнения. Так, отсутствие в крови НВеАg может соответствовать штамму HBV, лишенному способности синтезировать НВеАg (HBVе-штамм). К особенностям хронического гепатита В, вызванного HBVе-штаммом, следует отнести: отсутствие клинического улучшения при наступлении сероконверсии НВеАg-анти-НВе, сохранение повышенного уровня АлAТ при исключении микст-гепатита, обнаружение в крови HBV-ДНК, нередко в высокой концентрации более 50 пг/50 мкл. Такой вариант хронического гепатита В может быть обозначен как НВеАg-негативный гепатит, протекающий с сохранением репликативной активности. Интегративный тип хронического гепатита В, как более поздний и более стабильный, регистрируется чаще, чем репликативный.

        В классификации хронического гепатита В раздельно выделяют клинически манифестные формы и латентную — хроническое носительство НВsАg. Диагностика хронического носительства основывается на выявлении длительной НВs-антигенемии, продолжающейся не менее 6 мес, при полном отсутствии каких-либо клинических проявлений HBV-инфекции. Концентрация НВsАg у носителей колеблется в широких пределах от 1 до 20 нг в 100 мкл крови. У хронических носителей НВsАg в крови часто обнаруживаются антитела к НВcAg класса G. У хронических носителей с высоким содержанием НBsAg в крови обнаруживаются НВeАg и HBV-ДНК, характеризуя сохраняющуюся репликативную активность вируса.

        НВеАg-негативные носители НВsАg в своей массе представляют существенно меньшую потенциальную опасность заражения. Вместе с тем нельзя не учитывать, что среди них могут оказаться лица с мутантным е-минус штаммом HВV. У таких носителей методом ПЦР в крови обнаруживается высокое содержание HBV-ДНК, что подтверждает их потенциальную возможность явиться источником заражения.

        Первичнохронический гепатит в основном соответствует врожденному гепатиту В новорожденных с перинатальным заражением от инфицированной матери. При перинатальном пути заражения первичнохронический гепатит В развивается у 90% детей. По данным С. Н.Соринсон (1998), безжелтушпые или стертые желтушные формы гепатита В у наркоманов следует расценивать как первичнохроническнй гепатит, обусловленный глубоким подавлением иммунного ответа.

        Хронический гепатит В должен рассматриваться как потенциально обратимый. При рациональной системе лечения, а иногда и спонтанно, у части больных наблюдается полное исчезновение вирусных антигенов в крови. Сохраняющиеся при этом антитела — анти-НВс класса IgG, анти-НВs — свидетельствуют лишь о перенесенном в прошлом гепатите В, что соответствует понятию HBV-пастинфекции.

        Особую-группу представляют больные хроническим гепатитом В, у которых сформировался цирроз печени. В свое время Е.М.Тареев (1982) подчеркивал, что хронический гепатит должен рассматриваться как промежуточное звено между острым сывороточным гепатитом и циррозом печени, а в значительной мере и гепатоцеллюлярной карциномой.

        Критерии диагностики хронических форм гепатита В принципиально те же, что и острых. Специфические маркеры HBV имеют решающее значение и в диагностике хронических форм гепатита В. Диагноз хронического гепатита В репликативного типа подтверждают стабильная циркуляция НВеАg, обнаружение HBV-ДНК в высоких концентрациях (более 50 пг/50 мкл), выявление в сыворотке крови анти-НВс класса не только G, но и М, в относительно меньшей концентрации. Сохраняющаяся циркуляция анти-НВс IgМ, особенно в значительной концентрации, в определенной степени соответствует индексу высокой активности патоморфологических изменений печени. Из дополнительных серологических тестов для хронического гепатита В, протекающего с высокой активностью репликации, характерно также обнаружение антител к HBV-полимеразе и повышение содержания циркулирующих иммунных комплексов НВеАg-анти-НВе.

        Хронический гепатит интегративного типа протекает с персистирующей НВs-антигенемией разной концентрации при отсутствии НВеАg. HBV-ДНК в низкой концентрации (менее 50 пг/50 мкл) в ремиссию может отсутствовать. Закономерно выявляются анти-НВе, большей частью в стабильно низких титрах без тенденции к их нарастанию. Анти-НВс обнаруживаются в основном класса G, анти-НВс IgМ чаще отсутствуют или выявляются в небольших количествах (табл. 8.4 [показать] ).

        Анти-НВs, а равно анти-рrе-S1 и анти-рrе-S2, при хроническом гепатите В репликативного и интегративного типов отсутствуют, подтверждая незавершенность инфекционного процесса.

        Хронический гепатит D

        Гепатит D (ГD) был описан в 70-е годы. Особая актуальность HDV-инфекции определяется тем, что HDV высокопатогенeн, и именно при ГD с наибольшей частотой, сравнительно со всеми другими вирусными гепатитами, развиваются фульминантный гепатит и цирроз печени, которым присуща высокая летальность.

        Важнейшей особенностью характеристики HDV является его облигатная зависимость от наличия вспомогательного вируса. При этом условии становится возможной репликация HDV. Роль вируса-помощника играет HBV, во внешнюю оболочку которого, состоящую из НВsАg, и встраивается HDV.

        Заражение обоими вирусами может произойти одновременно, что соответствует развитию HDV/HBV-коинфекции. Другим вариантом является внедрение HDV в ранее HBV-инфицированные гепатоциты, в основном у хронических носителей HbsAg. Это называют HDV/HBV-суперинфекцией.

        HDV-инфекция может иметь самое разное течение — субклиническое и клинически манифестное, легкое и крайне тяжелое, острое и хроническое. Это зависит от многих факторов: развития HDV/HBV-коинфекции или суперинфекции, репликативной активности каждого из вирусов, дозы инфекта, давности заражения, полноценности иммунного ответа и др. Различные варианты течения HDV-инфекции приведены на рис. 8.3 [9].

        Хронический гепатит чаще развивается при HDV/HBV-суперинфекции и регистрируется у 60-70% больных, преимущественно хронических носителей HbsAg. Протекает неоднозначно — от клинически латентных вариантов, устанавливаемых по индикации маркеров HDV, до манифестных с нередко прогрессирующим течением.

        Клинически манифестные формы характеризуются прогрессирующим течением, близким к хроническому репликативного ГВ. Хронические носители HbsAg, ранее вполне компенсированные, начинают испытывать быструю утомляемость, слабость, снижение трудоспособности. При объективном исследовании выявляются гепатомегалия и увеличение селезенки. Увеличение селезенки может протекать с признаками гиперспленизма. Отличием хронического ГD от хронического ГВ является отсутствие внепеченочной репликации вируса в моноцитах и других клетках.

        Особенностью хронического ГD является его преимущественная циррозогенность.

        При хроническом гепатите D в крови обнаруживаются анти-HDV классов М и G. В отличие от острого гепатита, характерно длительное сохранение HDV-РНК разной концентрации, сочетающееся с повышением активности АлАТ. НDАg в крови большей частью отсутствует. Однако его удается обнаруживать в биоптатах печени методом иммунофлуоресценции, особенно в фазу обострения, что обычно сопровождается более выраженным повышением активности АлАТ. Установлена прямая корреляция между выявлением HDAg и формированием цирроза, что подчеркивает определенное прогностическое значение пункционной биопсии печени с проведением иммунофлюоресцентного исследования.

        Сочетанная индикация маркеров HDV и HBV имеет решающее значение в диагностике HDV/HBV-коинфекции и суперинфекции. Такой анализ позволяет разграничить развитие HDV/HBV микст-гепатита от гепатита D острого или хронического течения.

        Основным критерием подтверждения активной продолжающейся HDV-инфекции является обнаружение в сыворотке крови анти-HDV IgМ. При исследовании биоптатов печени выявляют HDAg (в сыворотке крови обнаруживается крайне редко). Выявление в крови анти-HDV класса G, а также суммарных анти-HDV, при отрицательных результатах индикации анти-HDV класса М и HDV-РНК, стабильно нормальных показателях активности АлАТ — соответствует прекращению активной репликации вируса и характеризуется как HDV-пастинфекция.

        Индикация HDV-РНК дополняет контроль за антительными маркерами вируса. Методом ПЦР вирусная РНК закономерно обнаруживается в крови при всех вариантах HDV-ко- и суперинфекции. Соответственно, индикация HDV-РНК в крови и биоптатах печени, особенно с учетом ее количественного содержания, является важнейшим методом диагностики разных вариантов гепатита D и оценки активности инфекционного процесса.

        Хронический гепатит С

        По сравнению с другими возбудителями вирусных сывороточных гепатитов, HCV обладает наиболее высоким хрониогенным потенциалом (рис. 8.4). Считается, что HCV-инфекция является основной причиной формирования всей группы хронических болезней печени — хронического гепатита, цирроза, гепатокарциномы. Источником инфекции являются больные гепатитом С, прежде всего хронического течения, и хронические латентные носители HCV.

        Важной отличительной чертой HCV является его генетическая неоднородность, соответствующая особенно быстрой заменяемости нуклеотидов. В результате этого образуется большое число разных генотипов, субтипов, мутантов. Они отличаются друг от друга иной последовательностью нуклеотидов. Согласно разным классификациям, разграничивают 6, 11 и даже 30 генотипов и субтипов HCV. Полагают, что для целей клинической практики достаточно разграничивать 5 генотипов HCV: I а, I в, 2 а, 2 в и 3 а.

        Установлены существенные географические различия в распространении разных генотипов. В Санкт-Петербурге у лиц молодого возраста (чаще наркоманов) обнаруживается генотип 3 а, тогда как у больных зрелого и среднего возраста — 1 в.

        Отличительной особенностью гепатита С является торпидное, латентное или малосимптомное течение, большей частью длительное время остающееся нераспознанным, вместе с тем постепенно прогрессирующее и в дальнейшем бурно протекающее с развитием цирроза печени и первичной гепатоцеллюлярной карциномы (рис. 8.5).

        Клинически выраженный хронический гепатит С развивается в среднем через 12-14 лет, цирроз печени — через 15-18 и гепатокарцинома — спустя 23-28 лет. Однако имеются данные о преимущественных темпах прогрессирования хронического течения HCV-инфекции, вызванной генотипом 1 в, а также в зависимости от путей передачи.

        Острая фаза может протекать субклинически и клинически манифестно. Субклинические варианты встречаются чаше, поэтому у большинства больных хроническим гепатитом С в анамнезе нет указаний на перенесенный в прошлом острый гепатит. Диагностика субклинического варианта острого гепатита С требует проведения индикации HCV-РНК методом ПЦР. Высокое содержание РНК подтверждает активность инфекционного процесса.

        При посттрансфузионном гепатите С HCV-РНК обнаруживается в крови уже в самые ранние сроки после заражения, при еще отрицательных результатах индикации анти-HCV и нормальных показателях активности АлАТ. Из антител первыми появляются анти-HCV соrе, сначала IgМ и вскоре IgG. Это происходит большей частью спустя 15-20 недель после заражения. Анти-HCV NS4 в острую фазу отсутствуют. При субклиническом варианте острого гепатита С регистрируется выраженная гипертрансаминаземия, обычно превышающая норму в 5-10 раз. Увеличение активности АлАТ предшествует появлению анти-HCV, как правило, на 8-10 неделе (возможны колебания от 15 до 150 дней). Гипертрансаминаземия — чаще волнообразная, в виде повторных «пиков», реже — постоянная.

        Верификация диагноза клинически манифестного острого гепатита С требует динамического контроля за HCV-РНК, анти-HCV и АлАТ. Значительное и, тем более, повторное повышение активности АлАТ большей частью предшествует клиническим проявлениям (признаки желтухи, астенический синдром, ухудшение аппетита, ощущение тяжести в правом подреберье) и, наряду с эпиданамнезом, служит первым основанием для целенаправленного обследования больного.

        Острая фаза гепатита С может закончиться выздоровлением со стабильным исчезновением HCV-РНК и снижением активности АлАТ. При благоприятном исходе острого гепатита С с выздоровлением анти-HCV соrе IgМ исчезают в ранние сроки, а анти-HCV соrе IgG продолжают циркулировать в крови в течение 1-4, реже 10-15 лет. Истинных реконвалесцентов после острого гепатита С немного, 15-20%. У основной части больных острая фаза сменяется латентной с многолетним персистированием инфекционного процесса.

        Латентная фаза соответствует хроническому персистирующему течению HCV-инфекцип с сохранением вирусемии при полном или почти полном отсутствии клинических проявлений. Латентная фаза соответствует прогредиентному течению HCV-инфекции с развитием хронизации. Считается, что хронических носителей HCV в 2 раза больше, чем носителей HbsAg. Носительство НВsАg преимущественно регистрируется у мужчин, а HCV (с нормальными показателями активности АлАТ) — чаще у женщин.

        Латентная фаза может продолжаться многие годы, до 15-20 лет. Незначительная часть этих больных периодически отмечает быструю утомляемость и легкое недомогание, тогда как остальные инфицированные лица в своем большинстве считают себя здоровыми. Из лабораторных показателей периодически отмечается повышение активности АлАТ, что характеризует в определенной мере «волнообразность» течения. Однако степень гипертрансаминаземии значительно меньше, чем в острую фазу гепатита С, чаще в 1,5-2 раза. Примерно у 1/3 больных регистрируются нормальные показатели АлАТ.

        Предложен новый неспецифический диагностический тест — осадочная проба с цинком, который призван дополнить контроль за АлАТ, в частности при субклинической форме HCV-инфекции. Сравнительно с АлАТ, показана его преимущественная чувствительность.

        В латентную фазу часто выявляются изменения в иммунологическом статусе, характеризующие слабую иммунную реакцию на инфекцию. В крови обнаруживаются анти-HCV IgG. Анти-HCV класса IgM, как правило, отсутствуют. Продолжительность латентной фазы сокращается при наличии предшествовавшей или дополнительно развивающейся патологии печени (алкогольные, токсические, лекарственные поражения печени), интеркуррентных заболеваний.

        Фаза реактивации чаше отсрочена на многие годы. Соответствует началу клинически манифестной хронической стадии гепатита С с последовательным развитием хронического гепатита, цирроза печени, гепатокарциномы. Характеризуется стабильной вирусемией, большей частью с высоким содержанием HCV-РНК, однако относительно меньшим, чем в острую фазу.

        Важнейшим критерием оценки течения хронического гепатита С является динамический контроль за анти-HCV IgМ. Они всегда регистрируются в фазу обострений, но нередко и в ремиссию, предшествуя «пикам» активности АлАТ. При хроническом гепатите С обнаружение в крови М-антител к соrе-Аg должно рассматриваться как подтверждение активного иммунного ответа на персистирующую вирусную инфекцию. В фазу реактивации стабильно положительны анти-HCV соrе класса G. Однако при исследовании их количественного содержания в фазу обострений и вычислении коэффициента анти-HCV соrе G/М отмечается его снижение, характеризующее преобладание М-антител. С большим постоянством выявляются анти-HCV NS4. Всегда имеет место обнаружение HCV-РНК. Установлены преимущественные темпы прогрессировання фазы реактивации у больных хроническим гепатитом С, вызванным HCV 1-го генотипа.

        В клинической картине хронического гепатита С следует учитывать возможность развития многочисленных внепеченочных проявлений. Описаны васкулиты, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, криоглобулинемия, полимиозит, пневмофиброз, увеит, кератит, тромбоиитопения и другие. Они могут обостряться в процессе лечения больных интерфероном.

        При ретроспективном исследовании (в 90-е годы) замороженной крови хирурга, заразившегося сывороточным гепатитом 30 лет назад (в начале 60-х годов) были выделены два самостоятельных вируса, получившие наименование GBV-A и GBV-В (GВ — группа вирусов, условно названная в соответствии с инициалами больного).

        Клонирование и анализ нуклеотидного состава вирусов GВ позволили установить их принадлежность к флавивирусам. Они имели однонитевую РНК, близкую по характеристике к HCV. Основным отличием служило полное или почти полное отсутствие соrе-региона. В последующем удалось выделить из крови больных сывороточными гепатитами (ни А, В, С, D, Е) еще один вирус семейства флавивирусов, филогенетически близкий к вирусам GВ, который назвали GBV-С. Однако у больных хроническим ГС, а также у больных, получавших повторные переливания крови, и у наркоманов при отсутствии HCV стали находить еще один вирус, также из семейства флавивирусов, некоторое время этот гепатит оставался загадочным (гепатит X).

        С начала 1995 г. его стали именовать гепатитом G. По характеру нуклеотидов и аминокислот этот вирус — HGV — почти совпадает с GBV-С. Это позволило объединить HGV и GBV-С как изоляты одного вируса. Соответственно, рекомендовано объединяющее наименование HGV/GBV-С.

        Эпидемиологическая характеристика гепатита HGV/GBV-C в значительной мере близка к другим сывороточным гепатитам, особенно ГС. Первостепенное значение имеет посттрансфузионный гепатит HGV/GBV-C. Частота выявления HGV-РНК в крови у больных, получавших переливания крови, оказалась в несколько раз выше, чем у не получавших.

        Существенную группу высокого риска заражения HGV/GBV-C составляют наркоманы с внутривенным введением наркотиков, среди них инфицировано от 15 до 70%.

        По клинической характеристике гепатит HGV/GBV-C также ближе всего к ГС. Его и называют «HCV-подобным гепатитом».

        Диагноз гепатита HGV/GBV-C устанавливается путем исключения сывороточных гепатитов иной этиологии. Верификация диагноза гепатита G требует индикации HGV-РНК методом ПЦР. Имеется серологический тест, позволяющий методом ИФА обнаруживать антитела к одному из оболочечных белков анти-HGV Е2. Однако анти-HGV Е2 обнаруживаются только в поздние сроки, когда из крови исчезает HGV-РНК. Частота выявления анти-HGV Е2 достаточно велика, что подтверждает более редкое развитие хронизации при ГG, сравнительно с ГС. Ставится под сомнение возможность хронизации после инфицирования HGDV вне сочетания с HCV и HBV.

        Проблема нозологической самостоятельности гепатита G пока остается до конца не решенной и требует дополнительных подтверждений.

        Обнаружение в 1997 г. у больных посттранфузионными гепатитами нового вируса — TTV расширило представление об этиологии ранее неясных заболеваний печени. К настоящему времени исследована его генетическая структура, дана эпидемиологическая характеристика.

        Доказана гепатотропность вируса путем выявления ДНК TTV в гепатоцитах больных острым и хроническими гепатитами. Для TTV характерно широкое распространение в популяции — до 37%, достигая 83% среди коренного населения Африки. К группе повышенного риска заражения TTV относят доноров крови (частота обнаружения до 28%), больных на гемодиализе (до 32%), с многократными гемотрансфузиями (до 26%), наркоманов с внутривенным введением наркотиков (до 32%).

        Проведенные исследования не выявили отличий в клинической картине TTV в сравнении с HBV-, HCV- и HGV-инфекциями.

        К биохимическим особенностям моноинфекции TTV относят более высокую активность АлАТ, ЛДГ, ГГТФ и ЩФ. Морфологические изменения в ткани печени у больных, инфицированных TTV, представлены лимфоцитарной инфильтрацией портальных трактов, фокальными некрозами, фиброзом, изменениями желчных протоков и жировой дистрофией различной степени выраженности.

        Диагностика TTV-инфекции основывается на определении ДНК TTV и антител к вирусу в сыворотке крови. Появление анти-TTV совпадает с исчезновением ДНК, что позволяет рассматривать их как маркер перенесенной инфекции.

        В работе А.С.Логинова и соавторов (1999) частота обнаружения TTV-ДНК в сыворотке крови у больных хроническими заболеваниями печени составила 17%. В отличие от HGV-инфекции, для TTV характерна более высокая частота выявления как случаев моноинфицирования, так и ко-инфицирования. Чаще всего выявляли повышение содержания билирубина и активности щелочной фосфатазы в группе больных с TTV (+). Авторы считают целесообразным определение ДНК TTV в сыворотке крови не только у лиц, составляющих группу риска заражения вирусами гепатитов, но и у больных с гипербилирубинемией (в том числе, синдромом Жильбера) и изолированной гиперфосфатаземией.

        Однако, несмотря на частое обнаружение TTV при хронических заболеваниях печени, его роль в развитии хронических гепатитов, циррозов печени и гепатоцеллюлярной карциномы пока не ясна.

        В настоящее время имеется много доступных диагностических тестов для выявления серологических маркеров персистенции вируса гепатита в организме и фазы его развития в сыворотке крови, что определяет тактику лечения ХГ. Сведения об инфицировании вирусами гепатитов В, D, С, G, TTV и фазах вирусной инфекции представлены в табл. 8.5 [показать] .

        Хронические гепатиты

        Хронический гепатит (ХГ) — это самостоятельная форма заболевания с диффузным воспалительным процессом в печени длительностью более 6 месяцев.

        В настоящее время известно, что ХГ имеет преимущественно вирусную этиологию. При этом ведущее значение в формировании хронической инфекции, как правило, принадлежит легко протекающим желтушным, безжелтушным, субклиническим и инаппарантным формам острых гепатитов В, С, D с затяжным прогредиентным течением. Предрасполагают к формированию ХГ алкоголизм, наркомания, злоупотребление некоторыми лекарствами, неполноценное питание. В ряде случаев острый ВГ с самого начала протекает как хронический.

        В 1994 г. Всемирный конгресс гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе поддержал разработанную Международной рабочей группой экспертов новую классификацию ХГ. Созданная на ее основе классификация хронических вирусных гепатитов (ХВГ) позволяет систематизировать их по этиологии (ГВ, ГС, TD, микст-гепатит, неверифицированный), фазе болезни (репликация или интеграция для верифицированных гепатитов; обострение или ремиссия для неверифицированных), степени активности (минимальная, слабо выраженная, умеренная, выраженная), стадии заболевания (нет фиброза, слабо выраженный фиброз, умеренный фиброз, тяжелый фиброз, цирроз), нарушению функции печени (без нарушения, незначительное, умеренное, значительное).

        Необходимо отметить, что под фазой репликации понимают активную продукцию вируса в гепатоцитах, соответственно, под фазой интеграции — встраивание вируса в геном гепатоцита без активной репродукции возбудителя.

        Степень активности и стадию патологического процесса определяют полуколичественно при морфологическом исследовании биоптатов печени. При этом наиболее широко используют индекс гистологической активности (ИГА), предложенный R.G. Knodell и соавт. в 1981 г. Он позволяет оценить в баллах выраженность воспаления в печени. В частности, 1—3 балла характерно для минимальной активности, 4—8 — для слабовыраженной, 9—12 — для умеренной и 13-18 — для выраженной.

        Необходимо учитывать, что в зависимости от преобладающего патогенетического механизма существуют различные варианты течения хронического ВГ. Особенно это важно выделять при выборе тактики лечения. При этом наиболее часто хронический ВГ протекает с преобладанием цитолитического синдрома (наиболее значимыми являются синдром интоксикации, повышение активности АлАТ, снижение протромбинового индекса, в меньшей степени — диспротеинемия), реже наблюдаются холестатический синдром (зуд кожи, повышение активности щелочной фосфатазы, ГГТП и уровня билирубинемии, при этом в меньшей степени повышается активность АлАТ) и аутоиммунный (астеновегетативный синдром, артралгии, внепеченочные проявления, диспротеинемия, повышение активности АлАТ, иммуноглобулинов, ЦИК, наличие различного рода аутоантител).

        Хронический гепатит В (ХГВ)

        Патогенез. При неполноценном (неадекватном) иммунном ответе в острую фазу болезни цитолиз вируссодержащих гепатоцитов происходит недостаточно активно. Это препятствует полному очищению печени от ВГВ. Инфекционный процесс протекает в легкой желтушной, безжелтушной и бессимптомной формах. При высокой репликативной активности он приобретает прогредиентное течение с длительным персистированием и репродукцией вируса, что в свою очередь еще больше угнетает иммунную систему, предопределяя хронизацию, а в последующем и прогрессирование хронического гепатита. При низкой репликативной активности нередко происходит интеграция генетического аппарата ВГВ с геномом гепатоцита. Это делает вирус недосягаемым для иммунного контроля и также является одним из механизмов хронизации. Необходимо отметить, что с интеграцией HBV в геном гепатоцитов связана проблема так называемого хронического «носительства» ВГВ.

        Таким образом, как состояние иммунной системы, так и биологические свойства самого возбудителя, их сложное взаимодействие определяют патогенез HBV-инфекции. В частности, неполноценность иммунного ответа организма в существенной степени обусловливает хронизацию процесса. В то же время, активность вирусной репликации в значительной мере определяет темпы и особенности прогрессирования уже имеющегося хронического гепатита.

        В последние годы помимо обычного («дикого») штамма ВГВ у больных стали выявлять и мутантные варианты, которые могут приводить к более частой хронизации и поддерживать деструкцию гепатоцитов. В большей степени это касается HBeAg-негативного штамма возбудителя, что необходимо учитывать для прогноза и выбора адекватной терапии.

        Хронизации инфекционного процесса при ГВ способствует снижение продукции альфа-интерферона, ограничивающего распространение вируса из инфицированных клеток и защищающего интактные гепатоциты. Наличие репликации HBV, в частности, в периферических мононуклеарах, циркуляция иммунных комплексов, прямое угнетающее влияние возбудителя на функцию некоторых систем играют важную роль в патогенезе хронического гепатита, предрасполагая к поражению других органов с развитием внепеченочных проявлений.

        На течение и исходы HBV-инфекции оказывают влияние иммуногенетические факторы. Так, при HLA-фенотипировании больных ГВ ослабленный и замедленный иммунный ответ с преимущественной частотой регистрируется у представителей фенотипов В-18, В-35, В-7, DR-2, DR-7. Кроме того, установлено, что мужчины инфицируются ВГВ чаще, чем женщины, поскольку у мужчин чаще, чем у женщин, генетически детерминирован ослабленный иммунный ответ.

        Так как в антигенной структуре HBV есть общие компоненты с антигенами клеток хозяина, в патогенезе уже сформированного хронического ГВ следует отметить аутоиммунные механизмы. Они обусловлены взаимодействием белков возбудителя и отдельных структур гепатоцитов с образованием вирусиндуцированных компонентов печеночных клеток, которые распознаются лимфоцитами как «чужие». Аутоиммунный механизм реализуется на уровне клеточного и, особенно, гуморального звеньев иммунитета, причем такая реакция распространяется и на неинфицированные гепатоциты, которые тоже становятся «клетками-мишенями». Важно отметить, что выраженность аутоиммунного компонента возрастает с повышением репликативной активности ВГВ.

        Хронический ГВ имеет много общих патоморфологических особенностей, присущих другим хроническим ВГ, и проявляется сочетанием дистрофических процессов в гепатоцитах и воспалительно-пролиферативных изменений в соединительной ткани печени. Часто обнаруживаются: гидропическая («баллонная»), а также зернистая и вакуольная дистрофия; разнообразные изменения ядер гепатоцитов от вакуолизации до состояния некробиоза с кариолизом и кариопикнозом; регенераторные процессы — крупные гепатоциты с большими ядрами, многоядерные гепатоциты; внутридольковая лимфоидная инфильтрация. Наиболее выражены изменения в портальных трактах и перипортальной зоне, характеризующиеся преимущественно лимфомакрофагальной инфильтрацией, которая в зависимости от активности патологического процесса находится в пределах портальных трактов (минимальная активность), либо разрушает внутреннюю пограничную пластинку и распространяется внутрь долек, образуя ступенчатые некрозы. Портальные тракты заметно расширены и склерозированы. От некоторых трактов внутрь долек проникают фиброзные прослойки, формируя порто-портальные и порто-центральные септы, а в далеко зашедших случаях начальные признаки цирроза. Для высокой степени активности хронического ГВ характерны мостовидные и мультилобулярные некрозы. Характерным, хотя и непостоянным, гистологическим признаком, встречающимся при ГВ, являются матово-стекловидные гепатоциты, косвенно свидетельствующие о наличии в клетках HBsAg. Это крупные клетки с бледноэозинофильной мелкозернистой цитоплазмой, с ядром, смещенным к оболочке клетки и отделенным от цитоплазмы светлым ободком.

        Выраженность морфологических изменении при хроническом ГВ имеет прямую взаимосвязь как с клинико-биохимическими проявлениями, так и с активной вирусной репликацией. В частности, при оценке гепатобиоптатов у так называемых «носителей» HBV в интегративной фазе с отсутствием клинико-биохимических проявлений гистологические признаки хронического гепатита наблюдаются в 20—25%. Во всех остальных случаях отмечаются незначительные проявления вирусной инфекции, характеризующиеся наличием отдельных интралобулярных лимфоидных инфильтратов и единичных лимфоцитов в портальных трактах и/или дистрофические процессы, а также отсутствие фиброза. Как правило, ни у одного пациента не выявляется нормальной гистологической картины печени. Это, а также длительное обнаружение HBsAg у данного контингента в процессе диспансерного наблюдения ставит под сомнение такой клинический диагноз как «вирусоносительство». Скорее всего интегративную фазу HBV-инфекции, когда в гепатобиоптатах отсутствуют признаки воспаления, следует рассматривать как самостоятельную стадию хронического инфекционного процесса, вызванного ВГВ. В свою очередь при морфологическом исследовании биоптатов печени у больных с хронической HBV-инфекцией в фазе репликации воспаление с различной степенью активности определяется практически всегда.

        Симптомы и течение. Хронический ГВ большей частью имеет клинически сглаженное малосимптомное течение. Диагноз нередко первично устанавливают на основании результатов лабораторных исследований (повышение АлАТ, маркеры HBV) и биопсии печени. В этой связи так называемое хроническое «вирусоносительство» является сугубо условным наименованием и соответствует скрыто протекающему ХГ. Комплексное углубленное обследование бессимптомных HBsAg-позитивных доноров, включающее биопсию печени, показывает, что подавляющее большинство «вирусоносителей» являются больными латентным хроническим ГВ, причем нередко в фазе репликации. Интересно отметить, что только тогда, когда больного извещают о диагнозе, он начинает предъявлять жалобы и вспоминает о более ранних проявлениях болезни. При этом очень часто больные подчеркивают отсутствие какого-либо предшествовавшего анамнеза и сколько-нибудь очерченного начала заболевания. Это вполне объяснимо с учетом развития хронизации преимущественно после легко протекающих желтушных или чаще безжелтушных, субклинических и инаппарантных форм острой фазы болезни, в значительной части остающихся нераспознанными.

        Клинические проявления хронического ГВ во многом зависят от репликативной активности возбудителя. О репликации HBV свидетельствует наличие HBeAg, при его отсутствии (низкая репликационная активность, мутантные штаммы) — выявление в крови ДНК HBV методом ПЦР. Определенное значение для суждения о репликации вируса имеют высокий уровень концентрации HBsAg (более 100 нг/мл) и/или наличие анти-НВс IgM. При отсутствии маркеров репликации и обнаружении HBsAg, анти-НВс IgG и анти-НВе говорят об интегративной фазе.

        Хронический интегративный ГВ, как правило, имеет доброкачественное течение. Он протекает бессимптомно при нормальных биохимических показателях крови и диагностируется на основании идентификации специфических вирусных маркеров, соответствующих данной фазе, и морфологических изменений, которые в большинстве случаев характеризуются дистрофическими процессами паренхимы, незначительными проявлениями вирусной инфекции (отдельные внутридольковые лимфоидные инфильтраты и единичные лимфоциты в портальных трактах) и отсутствием фиброза. Приблизительно 1/4 больных отмечаются гистологические признаки гепатита с минимальной активностью патологического процесса в печени (ИГА Knodell 4) с сохранением целостности внутренней пограничной пластинки и слабо выраженный перипортальный фиброз.

        Хронический репликантный ГВ у подавляющего числа больных протекает без желтухи. Все другие субъективные и объективные проявления болезни не столь манифестны и могут в течение длительного времени не привлекать к себе внимания. Первые признаки соответствуют жалобам больных на быструю утомляемость, ухудшение общего самочувствия, слабость, головную боль, снижение толерантности к обычным физическим нагрузкам, чувство усталости уже в утренние часы. Появляется потливость, нарушается сон, отсутствует ощущение свежести после ночного сна, иногда это сочетается с эмоциональной неустойчивостью. Появление и прогрессирование этих симптомов соответствует постепенному развитию печеночной интоксикации. С относительно меньшим постоянством присоединяются диспепсические расстройства. Они характеризуются ухудшением аппетита, переносимости жирной пищи, ощущением горечи во рту, появлением поташнивания, чувства тяжести в эпигастральной области. Иногда возникают повторяющиеся тупые боли в верхней части живота, в области правого подреберья. Преимущественно субъективные проявления болезни нередко сочетаются с непостоянным субфебрилитетом, потемнением мочи. Гепатомегалия является наиболее постоянным, часто единственным объективным клиническим признаком патологических изменений в печени. При более плотной консистенции в отличие от острого гепатита степень ее увеличения большей частью незначительная. Также реже, чем при остром ГВ, гепатомегалия сочетается со спленомегалией.

        Признаки гиперспленизма при хроническом ГВ наблюдаются редко, преимущественно при тяжелом течении болезни по типу ХГ-цирроза. Регистрируются анемия и тромбоцитопения, которые могут быть обусловлены геморрагическим синдромом. Он характеризуется мелкими кожными кровоизлияниями, ограниченными петехиальными высыпаниями, легкостью возникновения синяков, кровоточивостью десен, транзиторными носовыми кровотечениями, положительными симптомами «щипка», «жгута» и др. Стабильная выраженная желтуха наблюдается не часто и регистрируется у больных с холестатическим вариантом ХГВ, сочетаясь с кожным зудом, а в некоторых случаях с ксантелазмами. Нередко появляются внепеченочные знаки (телеангэктазии — сосудистые «звездочки», пальмарная эритема) и внепеченочные проявления (апластическая анемия, папулезный акродерматит, синдром Шегрена, кожный васкулит, узелковый периартериит, полиартралгии, миалгии, миокардит, гломерулонефрит, фиброзирующий альвеолит, криоглобулинемия и т.д.).

        Неспецифические биохимические тесты, принятые для оценки функционального состояния печени, свидетельствуют об умеренном повышении АлАТ, снижении протромбинового индекса, диспротеинемии, незначительном увеличении СОЭ. При этом выраженность цитолитического синдрома достоверно коррелирует с активностью вирусной репликации.

        Важными критериями оценки течения ХГ являются характеристика и частота обострений, которые могут быть обусловлены интеркуррентными заболеваниями, употреблением алкоголя, погрешностями в диете, а в некоторых случаях отсутствием видимых причин. Наиболее частым признаком обострения служит повышение АлАТ («биохимическое обострение» при отсутствии клинических признаков). Наряду с малосимптомными и субклиническими обострениями, в литературе описаны выраженные с реактивацией инфекционного процесса и даже развитием фульминантной печеночной недостаточности. В целом по своей характеристике хронический репликативный ГВ чаще всего соответствует ХГ с медленно прогрессирующим течением (непрерывно рецидивирующим или с чередованием клинико-биохимических обострений и ремиссий). ХГ с быстро прогрессирующим течением, подобный аутоиммунному гепатиту, при HBV-инфекции встречается крайне редко.

        Цирроз печени соответствует следующей стадии морфогенеза хронического ГВ прогрессирующего течения. Он характеризуется формированием паренхиматозных узелков, окруженных фиброзными септами. Это приводит к нарушению печеночной архитектоники и сосудистой системы печени с образованием ложных долек и внутрипеченочных анастомозов. Одним из основных неблагоприятных факторов развития цирроза у больных хроническими ВГ является злоупотребление алкоголем.

        Выделяют два варианта HBV-цирроза: ранний, развивающийся в течение первого года после острого ГВ, как правило, тяжелого течения; и поздний, развивающийся после длительного латентного периода. Независимо от варианта развития течение HBV-цирроза бывает непрерывно прогрессирующим и медленно прогрессирующим с периодами длительной ремиссии. Часто в начальной стадии компенсированного цирроза печени отмечаются лишь метеоризм, боль и чувство тяжести в верхней половине живота, похудание, астенизация, снижение работоспособности. При осмотре выявляют увеличение печени с ее уплотнением и умеренную спленомегалию. Однако у 20% больных в начальной стадии цирроз протекает латентно и его обнаруживают, как правило, случайно во время профилактического осмотра или обследования по поводу другого заболевания, причем только морфологически.

        По мере прогрессирования процесса нарастает выраженность астенического и диспепсического синдромов, отмечаются длительный субфебрилитет, повторные носовые кровотечения, кровоточивость десен, полиартралгия, снижение либидо, расстройства менструального цикла, сухость кожи с землистым оттенком, сосудистые «звездочки», пальмарная эритема, выпадение волос, «лакированные» губы, изменение ногтей в виде «барабанных палочек» и «часовых стеклышек». В развернутой декомпенсированной стадии цирроза обнаруживают прогрессирующую интоксикацию, «фигуру паука» (большой живот при худых руках и ногах), выраженные проявления геморрагического синдрома, желтуху, гинекомастию, гипоплазию половых органов, признаки отечно-асцитического синдрома (пастозность и отечность голеней, асцит) и портальной гипертензии (расширенные вены на передней стенке живота, пищевода, желудка, кишечника), гиперспленизм.

        Из лабораторных данных характерны резко выраженная диспротеинемия (гипоальбуминемия, гипергамма-глобулинемия), гипербилирубинемия, гипертрансфераземия, повышение тимоловой пробы, СОЭ, содержания всех классов иммуноглобулинов, ЦИК, снижение протромбина, сулемовой пробы, уровня общего холестерина.

        Переход в терминальную стадию знаменуется усилением печеночно-клеточной недостаточности, портальной гипертензии, развитием асцита, гепаторенального синдрома, присоединением бактериальной инфекции, формированием рака печени.

        Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагностика ХГВ базируется на результатах биохимических исследований сыворотки крови больного, выявлении специфических маркеров HBV и морфологическом анализе биоптатов печени. Большим подспорьем в диагностике ХГ является ультразвуковой метод исследования. Таким способом даже при бессимптомном течении ХГ у больных можно выявить увеличение как правой, так и левой долей печени, изменение эхогенности паренхимы, сужение печеночных вен, уплотнение и утолщение их стенок, признаки хронического холецистита (наиболее часто встречается при хроническом ГВ) и реже панкреатита, расширение воротной и селезеночной вен, спленомегалию, увеличение абдоминальных лимфатических узлов в воротах печени и селезенки.

        Дифференциальный диагноз проводят с теми же заболеваниями, что и при остром ГВ.

        Кроме того, хронические ВГ следует дифференцировать с аутоиммунным гепатитом, для которого как в анамнезе, так и при обследовании отсутствуют основные известные причины ХГ (гепатотропные вирусы, лекарства, токсичные вещества, алкоголь и наследственные метаболические заболевания). Аутоиммунный гепатит обычно развивается у женщин в возрасте 12-25 лет и реже в периоде менопаузы после 50 лет. У ряда больных начальные симптомы трудно отличимы от таковых при остром ВГ. Другой вариант начала характеризуется внепеченочными проявлениями и лихорадкой, что нередко расценивают как системное заболевание. Клиническая картина в развернутой стадии многообразна: медленно прогрессирующая желтуха, лихорадка, артралгии, миалгии, боль в животе, кожный зуд и геморрагические высыпания, гепатомегалия. Аутоиммунный гепатит является системным заболеванием с поражением кожи, серозных оболочек и ряда внутренних органов. Это затрудняет диффенцирование с хроническим ВГ при наличии внепеченочных проявлений. У большинства больных аутоиммунным гепатитом наблюдается непрерывное течение болезни. Морфологической особенностью является большое количество плазматических клеток в портальных трактах. Диагностика аутоиммунного гепатита главным образом основывается на результатах лабораторных исследований (повышение содержания гамма-глобулинов, В-лимфоцитов, иммуноглобулинов, ЦИК, наличие значительных титров циркулирующих тканевых антител — SMA, ANA, LKM, SLA и др., отсутствие специфических маркеров ВГ).

        Дифференциальная диагностика хронических ВГ и жирового гепатоза (стеатоза печени) проводится вследствие наличия при последнем слабовыраженного диспепсического синдрома и увеличения печени, которая бывает чувствительной при пальпации. В анамнезе, как правило, злоупотребление алкоголем, нередко сахарный диабет, ожирение, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта. Активность АлАТ незначительно повышена или в норме, при злоупотреблении алкоголем повышается уровень ГГТП. Жировую дистрофию печени четко диагностируют при УЗИ и морфологическом исследовании гепатобиоптатов при отрицательных серологических и вирусологических маркерах ВГ.

        Нередко диагностические ошибки допускаются в разграничении ВГ (особенно хронических) с пигментными гепатозами (доброкачественные гипербилирубинемия), наибольшее значение из которых имеют синдром Жильбера (наблюдается у 1—5% населения) и синдром Дабина-Джонсона. Пигментные гепатозы имеют семейный характер, чаше встречаются у мужчин и обусловлены недостаточностью ферментов, ответственных за захват и конъюгацию (синдром Жильбера) или экскрецию билирубина (синдром Дабина—Джонсона). Диагноз основывается на выявлении слабо выраженной хронической или интермиттирующей желтушности склер, кожи и гипербилирубинемии с повышением непрямой фракции при синдроме Жильбера (при этом отсутствуют признаки гемолиза) или связанного билирубина при синдроме Дабина—Джонсона. Печень обычно нормальных размеров. Пигментные гепатозы характеризуются отсутствием в крови специфических маркеров ВГ и воспалительной инфильтрации в гепатобиоптатах (характерным гистологическим признаком является липофусциноз гепатоцитов).

        Лечение. Для больных хроническими ВГ режим включает рациональное трудоустройство с исключением перегрузок, соблюдение правил здорового образа жизни с хорошей организацией часов и дней отдыха. При обострении процесса полупостельный режим создает более благоприятные условия для функции печени в результате увеличения печеночного кровотока в горизонтальном положении и устранения физических и психических напряжений.

        Больные хроническим ВГ, находящиеся в ремиссии, в специальной диете №5 (назначается при обострении) не нуждаются. Рекомендуется домашнее питание, желательно четырехразовое, соответствующее общему столу с некоторыми ограничениями жирной, жареной и острой пищи, желательно с высоким содержанием овощей и фруктов. Запрещаются спиртные напитки.

        Основным критерием для назначения этиотропной терапии больным ХГВ является активная вирусная репликация (HBeAg, ДНК HBV). К настоящему времени накопилось большое количество данных по оценке терапевтического эффекта альфа-интерферона при ХГВ, однако проблема не может считаться решенной. Так, положительно отвечают на лечение в среднем только 30—40% больных, а большая часть пациентов либо изначально не реагируют на терапию, либо эффект оказывается временным, и после отмены препарата репликативная активность вируса снова повышается. В этой связи значительное внимание уделяется факторам (предикторам), которые обусловливают положительный ответ на интерферонотерапию. К ним относятся: небольшая длительность инфекционного процесса, молодой возраст, пациенты женского пола, неотягощенный преморбидный фон (алкоголизм, наркомания, иммунодефицитные, аутоиммунные и сопутствующие хронические заболевания), отсутствие микст-гепатита, признаков выраженного холестаза, цирроза печени, а также побочного действия интерферона, значительное повышение АлАТ, исходно невысокие показатели ДНК HBV. К лечению интерфероном преимущественно резистентны больные, инфицированные мутантным HBVe-штаммом.

        Оценку эффективности этиотропной терапии осуществляют на основании следующих критериев — достижение клинической ремиссии, нормализация (снижение) АлАТ, исчезновение маркеров активной вирусной репликации (HBeAg, ДНК HBV, появление анти-НВе), снижение концентрации (элиминация) HBsAg и морфологическое улучшение. Больных, у которых в процессе лечения не наблюдается клинико-лабораторных изменений, расценивают как не ответивших на терапию. Клинико-лабораторную ремиссию по окончании лечения считают первичной. Она может быть частичной (неполный, транзиторный ответ) — клинико-лабораторное обострение после окончания терапии, и стабильной (полный, постоянный ответ) — сохранение ремиссии через 6 мес после завершения лечения.

        При ХГВ альфа-интерферон назначают по 5 млн ME ежедневно или по 10 млн МЕЗ раза в неделю на протяжении 4—6 мес. Положительно отвечают 40—45% больных. При этом через год после прекращения лечения исчезновение HBsAg и сероконверсия к анти-HBs наблюдается в 7—10%, а через 5—7 лет HBsAg перестает определяться в 50%. У больных ХГ, инфицированных мутантным HBVe-штаммом, оптимальной схемой считается 5

        10 млн ME трижды в неделю на протяжении 12 мес. При этом первичная ремиссия составляет 67—90%, однако стабильная ремиссия отмечается в 25—30% случаев. У пациентов ХГВ проведение повторных курсов монотерапии не нашло широкого применения из-за невысокой их эффективности. Больным, не ответившим на лечение или с частичной ремиссией, назначается альфа-интерферон (3—5 млн ME 3 в неделю) в сочетании с ламивудином (150-300 мг/сут ежедневно) или другими синтетическими нуклеозидами (фамцикловир — 750 мг/сут, азидотимидин — 600 мг/сут, зальцитабин — 2,25 мг/сут) в течение 6—12 мес. Кроме того, комбинированная терапия может изначально применяться у тех пациентов, которым этиотропное лечение ранее не проводилось. При наличии противопоказаний к назначению интерферона возможна монотерапия синтетическими нуклеозидами. В частности, предварительные результаты проводимых в настоящее время клинических испытаний подтверждают достаточно высокую противовирусную эффективность химиопрепаратов, не уступающих интерферону в отношении первичной ремиссии.

        Что касается патогенетической терапии, то она проводится в соответствии с требованиями, принятыми для острых вирусных гепатитов. При наличии аутоиммунного синдрома назначают такие иммунодепрессанты, как делагил, азатиоприн (имуран), кортикостероиды, курс экстракорпоральной гемокоррекции (плазмосорбция, плазмаферез с плазмообменом по 3—5 сеансов через день). При этом на первых этапах лечения предпочтение отдают делагилу (0,25—0,5 г/сут), как препарату с меньшим количеством побочных эффектов. Необходимо отметить, что при длительном течении заболевания у больных ХГ активная вирусная репликация может сочетаться с аутоиммунным синдромом. Здесь важно помнить, что назначение иммунодепрессантов потенциально менее опасно, чем применение интерферона при аутоиммунном гепатите, так как он может стимулировать аутоиммунные процессы и явиться причиной обострений. В этой связи при одновременном наличии как активной вирусной репликации, так и аутоиммунного компонента, и при возникновении сомнений в выраженности каждого проводят пробный курс преднизолона (15—30 мг/сут) в сочетании с азатиоприном (50 мг/сут) в течение 3 мес. Положительные результаты такого курса дополнительно подтверждают преобладание аутоиммунных процессов в генезе хронического ВГ и должны рассматриваться как критерии установления противопоказания для интерферонотерапии.

        Прогноз. Хронический интегративный ГВ, как правило, имеет доброкачественное течение. Напротив, 30

        40% всех случаев хронического репликативного ГВ заканчиваются циррозом и/или развитием гепатоцеллюлярной карциномы. Однако в отличие от интегративных форм в редких случаях происходит обратное развитие инфекционного процесса с элиминацией вируса, что подтверждают результаты лечения. HBV-цирроз может стать непосредственным исходом острого гепатита и проявляться спустя 2—15 лет после него. Пятилетняя выживаемость при HBV-циррозе составляет около 55%, а в случаях бессимптомного малоактивного течения может превышать 70%. У большинства больных причиной смерти становится профузное кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, желудка или печеночная кома.

        Следует отметить, что лечение пациентов хроническим вирусным гепатитом по сути одновременно является и диспансерным динамическим наблюдением за этой категорией больных. Они проводятся, как правило, в амбулаторных условиях. Госпитализация целесообразна в период обострений до ликвидации их признаков или достижения компенсации. После выписки наблюдение за больными проводится врачами консультативно-поликлинического отделения инфекционного стационара или врачом-инфекционистом кабинета инфекционных заболеваний по месту жительства. Вопросы трудоустройства больного хроническим гепатитом целесообразно решать в пользу сохранения трудоспособности пациента. Работа не должна быть связана с вредными токсическими влияниями, длительными командировками, ночными дежурствами, большими физическими нагрузками, им рекомендуются виды труда, позволяющие соблюдать режим питания. Больным с быстрым прогрессированием хронического гепатита показан перевод на инвалидность. Санаторно-курортное лечение показано только в фазе интеграции или в стадии клинико-лабораторной ремиссии в санаториях желудочно-кишечного профиля.

        Профилактика и мероприятия в очаге. Предупреждение хронических вирусных гепатитов осуществляется в единстве с профилактикой острых вирусных гепатитов В, С, D.

        Хронический гепатит С (ХГС)

        Патогенез. Биологические свойства В ГС, которые характеризуются его высокой изменчивостью и слабой иммуногенностью, обусловливают, соответственно, слабый иммунный ответ, не обеспечивающий контроль над инфекционным процессом. Об этом свидетельствует высокая частота хронизации ГС, которая достигает 80% и выше. Необходимо отметить, что данные особенности возбудителя также препятствуют созданию вакцины против HCV.

        В патогенезе ХГС определенная роль отводится иммуногенетическим факторам. Так, в США при скрининговых исследованиях было установлено, что у доноров африканского и латиноамериканского происхождения анти-HCV выявлялись чаще, чем у доноров европейского происхождения. Как и у больных ГВ при ГС возможна внепеченочная репликация, в частности, в периферических мононуклеарах, в клетках костного мозга, лимфатических узлов, селезенки, что играет важную роль в хронизации, а также предрасполагает к поражению других органов и систем с развитием внепеченочных проявлений.

        Существенное значение в патогенезе ХГС отводится аутоиммунным процессам. Результаты наших исследований, а также данные других авторов свидетельствуют о выраженной лимфоцитарной инфильтрации портальных трактов вплоть до формирования лимфоидных фолликулов и относительно меньшей инфильтрацией паренхимы. Косвенно аутоиммунные механизмы подтверждает также отсутствие прямой корреляции между активностью вирусной репликации по наличию РНК HCV (как в крови, так и в гепатоцитах) и степенью выраженности морфологических изменений; ингибирующее влияние высокой вирусной нагрузки на цитотоксический иммунный ответ.

        На клиническое течение и исходы ХГС существенное влияние оказывает возможность повторного заражения (реинфекция) и суперинфекции другими генотипами вируса, вероятность которых значительно повышается при внутривенном использовании наркотических средств, а также злоупотребление алкоголем.

        Морфологическая характеристика ХГС имеет много общих особенностей, присущих другим хроническим ВГ. К характерным для ГС морфологическим признакам, описанным в литературе, относится следующая триада, которая включает наличие лимфоидных фолликулов в перипортальной соединительной ткани, изменение желчных протоков и жировую дистрофию гепатоцитов. Наиболее достоверным, хотя и непостоянным признаком ГС являются так называемые лимфоидные фолликулы, характерные для аутоиммунного гепатита. Принято считать, что лимфоидные фолликулы в портальных трактах представляют собой скопление В-лимфоцитов, вокруг которых располагаются Т-хелперы и Т-супрессоры. При этом зоны прилежащих ступенчатых некрозов содержат в основном Т-хелперы. В противоположность этому при ГВ в области ступенчатых некрозов преобладают Т-супрессоры.

        Гетерогенность гепатоцитов при ХГС встречается чаще и более выражена, чем при ХГВ. В ряде случаев наблюдается дисплазия гепатоцитов, иногда с участками дискомплексации печеночных балок. Это может рассматриваться как основа для развития цирроза. В свою очередь при ГС, по сравнению с ГВ, менее выражены компенсаторно-приспособительные процессы, которые проявляются меньшим обнаружением многоядерных гепатоцитов и полиморфизмом их ядер, и некрозы гепатоцитов. В большей степени это касается внутридольковых некрозов; среди перипортальных некрозов преобладают ступенчатые.

        Важной морфологической особенностью ХГС является преимущественная циррозогенность в отличие от ХГВ. Наряду с отложением коллагена и капилляризацией синусоидов при прогрессировании процесса, формированием порто-портальных и порто-центральных септ, определенное значение имеет пролиферация клеток Ито, которые быстро превращаются в фибробласты.

        Неоднозначные результаты получены при сопоставлении патоморфологических изменений в печени у больных ХГС, вызванным разными генотипами вируса. Некоторые авторы полагают, что при I генотипе HCV (особенно 1Ь) гистологические изменения более значительны, чем при других генотипах. Однако в большей части работ существенных различий не отмечается. Таким образом, отсутствие достоверной корреляции между вирусной репликацией, генотипом возбудителя, с одной стороны, и морфологическими изменениями, с другой стороны, свидетельствуют о том, что биологические свойства HCV в большей степени определяют хронизацию инфекции. Однако в прогрессировании хронического процесса, перехода его в цирроз и гепатокарциному главную роль играют иммунопатологические факторы и процессы со стороны организма человека, запущенные возбудителем. Это является коренным отличием ГС от ГВ.

        Симптомы и течение. Отличительной особенностью ХГС является торпидное, латентное или малосимптомное течение, большей частью в течение длительного времени остающееся нераспознанным. Вместе с тем оно постепенно прогрессирует с дальнейшим бурным развитием цирроза печени и/или первичной гепатоцеллюлярной карциномы.

        О репликации HCV свидетельствуют выявление РНК HCV в ПЦР и/или наличие анти-HCV IgM, а также, косвенно, весь спектр структурных и неструктурных антител в реакции иммуноблотинга. Необходимо отметить, что при ГС, в отличие от ГВ, не регистрируются интегративные формы, так как не происходит интеграция вируса в геном инфицированных гепатоцитов.

        Латентный ХГС характеризуется наличием в большинстве случаев вирусемии при полном или почти полном отсутствии клинических проявлений. Он может продолжаться многие годы. В течение этого периода инфицированные лица в своем большинстве считают себя здоровыми, единственной жалобой может быть незначительная тяжесть в правом подреберье, которая возникает, как правило, при нарушении режима питания и физических нагрузках. При объективном исследовании может быть выявлено нерезко выраженное увеличение печени с уплотнением ее консистенции. Спленомегалия чаще всего определяется только при УЗИ. Периодически повышается АлАТ, что характеризует в определенной мере «волнообразность» течения. РНК HCV обнаруживается не постоянно, при количественной оценке в относительно невысоких концентрациях. В крови закономерно обнаруживаются анти-HCV IgG, aHTH-NS4, однако анти-HCV IgM, как правило, отсутствуют. При гистологическом исследовании гепатобиоптатов чаще всего наблюдается гепатит с минимальной или слабо выраженной активностью патологического процесса и слабым фиброзом.

        Продолжительность бессимптомного течения заметно сокращается при наличии предшествовавшей или дополнительно развивающейся патологии печени (алкогольные, токсические, лекарственные поражения), интеркуррентных заболеваний. При этом могут наблюдаться отдельные клинико-биохимические обострения, которые нередко отмечаются у лиц молодого возраста и чаще всего ассоциируются с внутривенным употреблением наркотических средств. По-видимому, можно предположить, что этиологические факторы, связанные с внутривенным введением наркотиков (реинфекция или суперинфекция другими генотипами ВГС, токсическое действие наркотических средств), имеют существенное влияние на клинические проявления ХГС. Кроме того, клинико-лабораторное и морфологическое обследование пациентов молодого возраста, у которых ГС протекает манифестно с синдромом нарушения пигментного обмена, показывает, что хронический гепатит диагностируется гораздо чаще, чем острый.

        При клинической манифестации ХГС признаки астении становятся особенно характерными. Больные предъявляют жалобы на быструю утомляемость, слабость, недомогание, прогрессирующее снижение трудоспособности, нарушение сна. Характерны также тяжесть в правом подреберье, ухудшение аппетита, похудание. Основным объективным признаком является увеличение и уплотнение печени, нередко в сочетании с увеличением селезенки. Заболевание протекает преимущественно без желтухи. Однако нередко развиваются клинические обострения с наличием желтухи и симптомокомплекса «острого гепатита». Иногда обнаруживается повторный субфебрилитет. Обострения всегда знаменуются пиком повышения АлАТ. Во время ремиссии активность АлАТ снижается, однако нормального уровня может не достигать. В крови закономерно наблюдается диспротеинемия, выявляется вирусемия. Как правило, во время обострения в крови регистрируются анти-HCV IgM. В клинической картине ХГС, по аналогии с ХГВ, следует учитывать возможность развития многочисленных внепеченочных проявлений. Описаны васкулиты, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, криоглобулинемия, полимиозит, пневмофиброз, плоский лишай, синдром Шегрена с очаговым лимфоцитарным сиалоаденитом, поздняя кожная порфирия, увеит, кератит, тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром Рейно, узелковый периартериит, ревматоидный артрит.

        HCV-цирроз в течение многих лет остается компенсированным и не распознается. У многих больных он первично диагностируется по данным гистологического исследования биоптатов печени. Клинические проявления те же, что и при циррозе печени, вызванном HBV.

        Диагноз и дифференциальный диагноз. При ХГС, в отличие от ХГВ, отсутствует прямая взаимосвязь между активностью вирусной репликации (вирусной «нагрузкой») и выраженностью морфологических изменений, между уровнем вирусемии и выраженностью цитолиза (однако при появлении РНК HCV в крови частота обнаружения цитолитического синдрома достоверно повышается). Кроме того, в меньшей степени, чем при ГВ, цитолиз связан с гистологическими изменениями. Из изложенного видно, что такие количественные показатели, как уровень АлАТ и титр РНК HCV, являются мало информативными в оценке активности патологического процесса при ГС, а значит достаточно их качественной оценки. В этой связи становится определенной важная роль биопсии печени в диагностике заболевания. Необходимо заметить, что наличие общих анти-HCV в подавляющем большинстве случаев служит маркером ХГС. Следовательно, их обнаружение является показанием для проведения биопсии печени даже при отсутствии клинико-лабораторных признаков гепатита.

        Необходимо отметить еще один важный аспект, касающийся диагностики ХГС. Так, использование биопсии печени при углубленном обследовании практически всех больных, у которых ГС протекает манифестно с синдромом нарушения пигментного обмена, показывает, что хронический гепатит в таких случаях диагностируется в 2 раза чаще, чем острый. При этом острый ГС не отличается от хронического по основным клинико-лабораторным показателям, за исключением отсутствия фиброза печени и анти-Н84 в крови. Этот факт указывает на то обстоятельство, что пункционная биопсия печени показана всем больным ГС (не только с латентным, но и с манифестным течением), в том числе и тем пациентам, у которых клинико-лабораторный диагноз острого ГС не вызывает сомнений.

        Лечение. Как и при ХГВ основным критерием для назначения этиотропной терапии является активная вирусная репликация (наличие РНК HCV в крови). Благоприятными прогностическими факторами (помимо перечисленных для ХГВ) также считаются: слабо выраженное повышение АлАТ, низкие уровень РНК HCV и содержание железа в сыворотке, «не 1» генотип вируса. Оценку эффективности этиотропной терапии осуществляют на основании следующих критериев: достижение клинической ремиссии, нормализация (снижение) АлАТ, исчезновение маркеров активной вирусной репликации (РНК HCV) и морфологическое улучшение. Для проведения противовирусной терапии ХГС выделяют 3 категории больных: пациенты, которым ранее не проводилась монотерапия интерфероном; пациенты, которые лечились интерфероном с последующим рецидивом (после его отмены); пациенты, у которых не было первоначального ответа на интерферонотерапии.

        В настоящее время «стандартом» лечения больных 1 категории считается схема, при которой альфа-интерферон используется в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю на протяжении 12 мес. Стабильная ремиссия наблюдается в 15—30%. Однако результаты последних клинических испытаний показали значительное преимущество комбинированного лечения по сравнению с монотерапией. В частности, назначение альфа-интерферона (3 млн ME 3 в неделю) в сочетании с рибавирином (1000—1200 мг/сут ежедневно) в течение 6 мес позволяет повысить эффективность терапии до 45—65%. При интерферонорезистентном I генотипе HCV и высоком уровне виремии (РНК HCV 2 млн gE/мл) длительность сочетанного лечения увеличивается до 12 мес. Помимо рибавирина могут использоваться и другие химиопрепараты (см. Лечение ГВ).

        У всех больных 2 категории, а также у пациентов 3 категории с «не 1» генотипом HCV, помимо назначения комбинированной терапии, возможна монотерапия алъфа-интерфероном в режиме высоких доз. Так, ежедневное введение препарата по 5-6 млн ME в течение 1 мес (в некоторых случаях до 10 млн ME в первую неделю) с последующим трехкратным в неделю введением этих же доз в течение 11-17 мес, ассоциируется с высоким (до 70%) уровнем ответа. У больных 3 категории с I генотипом возбудителя рекомендуется использование комбинированной терапии на протяжении 12 мес. При этом альфа-интерферон применяется в режиме высоких доз. Перспективным у данной группы пациентов является добавление к комбинированному лечению третьего химиопрепарата («тройная» терапия). Несмотря на то, что цирроз печени является неблагоприятным фактором, влияющим на эффективность интерферонотерапии, угнетающее влияние препарата на фиброгенез оправдывает его назначение у этой категории больных.

        Прогноз. Течение HCV-инфекции растягивается на многие годы. Так, клинический выраженный ХГ развивается в среднем через 14, цирроз печени (формируется у 20—30% больных ХГС) — через 18 и гепатокарцинома (формируется у 5—7% больных ХГС) — спустя 23—28 лет.

        Хронический гепатит D (XFD)

        Симптомы и течение. ХГDявляется основной формой болезни при HDV/HBV-суперинфекции и может протекать разнообразно — от клинически бессимптомных вариантов до манифестных с нередко быстро прогрессирующим течением.

        В начальной стадии клинически манифестных форм преобладают субъективные расстройства. Больные хроническим ГВ, протекающим бессимптомно, после суперинфекции ВГО начинают испытывать быструю утомляемость, слабость. Резко снижается трудоспособность, наблюдаются диспепсические нарушения, снижение половой активности, беспричинное похудание, появляется чувство тяжести в правом подреберье. При объективном обследовании выявляется гепатоспленомегалия, которая иногда протекает с признаками гиперспленизма. Желтуха непостоянна. Известным отличием хронического ГD от ГВ является отсутствие внепеченочной репликации HDV.

        Основной особенностью хронического ГDявляется его преимущественная циррозогенность. Рано выявляются начальные признаки отечно-асцитического синдрома (отрицательный диурез, пастозность голеней). При целенаправленном УЗИ определяется свободная жидкость в брюшной полости, наблюдаются внепеченочные знаки. Такие выраженные признаки портальной гипертензии, как асцит, венозные коллатерали на передней брюшной стенке, чаще наблюдаются в более поздние сроки. Им нередко сопутствует геморрагический синдром.

        При лабораторном исследовании отмечается диспротеинемия, характерна выраженная гиперферментемия, обнаруживаются анти-HDV IgG. Репликативную фазу отражают РНК HDV в ПЦР или косвенно — наличие анти-HDV IgM, HDAg.

        При этом маркеры репликативной активности HBV (HBeAg, анти-НВс IgM, ДНК HBV) либо отсутствуют, либо обнаруживаются в низких титрах. Однако HBsAg выявляется практически у всех больных в разной концентрации.

        Важен морфологический контроль биоптатов печени — гистологические данные в основном соответствуют раннему развитию HDV-цирроза, нередко регистрируемому уже в первые 1—2 года болезни.

        Течение волнообразное с частыми обострениями и неполными ремиссиями. В целом клинически манифестным вариантам хронической HDV-суперинфекции присуща преимущественная тяжесть течения, сравнительно с хроническим ГВ. Угроза малигнизации при хроническом ГО относительно меньшая, чем при ГВ. В известной мере это можно объяснить более тяжелым течением хронического ГО с высокой летальностью; значительная часть больных, по-видимому, не доживает до злокачественного перерождения гепатоцитов.

        Лечение. При хроническом ГО альфа-интерферон применяют в дозе 9—10 млн ME 3 раза в неделю еще в течение 1 года после нормализации уровня трансаминаз. Примерно у 50% обнаруживается клинико-лабораторное и морфологическое улучшение. Стабильная ремиссия наблюдается в 15-25%.

        («Руководство по инфекционным болезням» (Под ред. Ю.В.Лобзина) — С-Петербург, «Фолиант», 2000. — 932с.)